Historia
del SXF
Aunque no es tan
frecuente como inicialmente se pensaba, el síndrome X Frágil
representa la forma más común de retraso mental hereditario.
Actualmente se tiene pleno conocimiento de que se trata de un trastorno
genético dominante ligado al Cromosoma X con una reducida penetrancia.
En 1943 se dieron
a conocer los primeros datos clínicos relacionados con el síndrome
X frágil, al publicar Martin y BelI el pedigrí de una
extensa familia con un defecto mental ligado al sexo. Estos autores
describían el caso de 11 varones de una misma familia con un
retraso mental ligado al cromosoma X entre los descendientes de tres
hermanos (dos varones y una mujer).
No era esa la primera referencia acerca del mayor número de
varones afectados por un retraso mental ligado al sexo, pues ya antes
se habían hecho observaciones a este respecto. En 1897 Johnson
había observado un aumento en el número de varones entre
la población mentalmente retrasada. En 1938, Penrose observó
una tasa mayor de varones que de mujeres entre los individuos recluidos
en una institución mental. Sin embargo, no fue hasta 1969 cuando
Leherke estableció la relación entre un mayor número
de varones retrasados con genes del cromosoma X.
Ese mismo año, Lubs publicó sus observaciones sobre
una familia con cuatro hijos afectados por un retraso mental similar
al descrito por Martin y Bell; en ellas se identificaba un cromosoma
X marcador que estaba presente en los varones afectados y en cuatro
mujeres de inteligencia normal, una de ellas madre de dos de los varones
mencionados. En aquel momento, el marcador se definió como
un pequeño satélite separado del final del brazo largo
del cromosoma X por una constricción del material genético,
aunque no se estableció una relación entre el marcador
genético y el retraso mental ligado al cromosoma X.
En 1973, Escalante
y Frota-Pessoa publican el caso de otra familia con el mismo marcador
cromosómico relacionado con retraso mental severo en algunos
de los varones; por desgracia, el trabajo escrito en portugués
y publicado en Brasil no tuvo el impacto que merecía, hasta
después de la publicación de otros dos trabajos que
identificaban 250 varones y una mujer de 10 familias diferentes, afectados
de retraso mental con el cromosoma X marcador. Es entonces cuando
se cuestiona el posible origen de este cromosoma marcador que presentaban
tantos individuos afectados por ese característico retraso
mental.
Al final de los años 70, se disponía en los laboratorios
de citogenética de numerosos medios de cultivo diferentes,
y resultaba que el cariotipo de algunos individuos afectados por ese
tipo de retraso mental iba a depender del medio que se empleara para
cultivar sus linfocitos. Así pues, dependiendo de la concentración
de ciertos componentes presentes en el medio de cultivo, el cariotipo
del individuo afectado podía presentar o no el cromosoma X
marcador. El medio de cultivo tenía que ser deficiente en ácido
fólico o timidina para que se expresara el sitio frágil
en el cromosoma X de los 'individuos X frágil'. Se comprueba
entonces que, en condiciones adecuadas (estrés de timidina
y ácido fólico), el cariotipo de los individuos afectados
presentaba, en una proporción variable de metafases (2-50%),
una discontinuidad en el extremo distal del brazo largo del cromosoma
X.
En 1977, Sutherland
definía un sitio frágil en el cromosoma X, en Xq27.3,
dependiente del ácido fólico. Todos esos hallazgos hacían
que se considerara al síndrome X frágil como un síndrome
eminentemente citogenético, y por esa línea se enfocaba
su estudio.
Muchas de las familias con retraso mental ligado al X se estudiaron
con estas 'nuevas técnicas' y en muchas de ellas se confirmó
el cromosoma X frágil. Casi el 50%de las familias con aparente
retraso mental ligado al X, de causa desconocida, presentaban el cromosoma
X frágil al aplicar esas novedosas técnicas citogenéticas.
Así mismo, muchos de los individuos con retraso mental de etiología
desconocida se identificaron con este marcador como 'individuos X
frágil' al efectuar programas de detección citogenética.
Es evidente que en muchos varones el síndrome X frágil
es un síndrome de retraso mental relacionado con algunos rasgos
dismórficos, como orejas grandes y antevertidas, cara tosca
y alargada, además de macroorquidismo, que suelen ponerse de
manifiesto durante la adolescencia. Los problemas de conducta que
pueden percibirse son la hiperactividad o un comportamiento de tipo
autista, apreciable en los primeros años de la vida del niño.
De esta forma, pueden observarse algunos de los síntomas del
síndrome X frágil a una edad temprana.
Las mujeres también
pueden verse afectadas, aunque el retraso mental no es tan evidente,
ni presentan los rasgos dismórficos descritos en los varones;
no obstante, un tercio de las portadoras de la mutación completa
presentan un déficit mental entre leve y moderado.
Los últimos estudios acerca de la prevalencia del síndrome
estiman que está presente en todos los grupos étnicos
estudiados y es de 1:4500 en varones y de 1:9000 en mujeres, aunque,
debido a la inactivación al azar del cromosoma X, la alteración
sólo será penetrante en la mitad de una parte de las
mujeres portadoras.
En análisis de segregación realizados en 'familias X
frágil' por parte de Shermanetal, en 1984, se observa que el
síndrome X frágil presenta unos patrones de herencia
que lo diferencian de otras alteraciones genéticas ligadas
al cromosoma X. Este hecho fue puesto de manifiesto en 1985 y resumía
lo que se llegó a denominar como 'la paradoja de Sherman' en
los siguientes puntos:
1. No se podían predecir nuevas mutaciones y todas las madres
de los niños afectados resultaban ser portadoras.
2. Un 20% de los varones que portaban la mutación no expresaban
ningún síntoma.
3. Una elevada proporción de mujeres portadoras presentaba
cierto tipo de déficit mental mucho menor que en los varones.
4. El riesgo de X frágil en los descendientes dependía
del sexo y del fenotipo del progenitor portador.
Así, las hijas de varones normales portadores, que no expresaban
síntomas, raramente estaban mentalmente afectadas, mientras
que las hijas de mujeres igualmente portadoras, sin manifestar síntomas,
tenían un 30% de riesgo de tener el síndrome X frágil.
Las mujeres portadoras afectadas mentalmente (con problemas cognitivos)
presentaban mayor riesgo de tener descendencia con el X frágil,
que las que eran mentalmente normales. El riesgo de tener un descendiente
con X frágil aumentaba en cada generación (fenómeno
conocido como 'anticipación').
El final de la
década de los 80 estuvo marcado por la aparición de
numerosas publicaciones en las que un elevado número de sondas
genómicas se ponían al servicio del diagnóstico
molecular del síndrome X frágil, si bien este diagnóstico
por ligamiento no estaba exento de problemas y dificultades debidas,
fundamentalmente, a la recombinación genética entre
los distintos marcadores y la enfermedad. Desde que en 1991 Verkeret
al identificar en el gen responsable, se sabe que el síndrome
X frágil es causado en la mayoría de los casos por expansiones
de una secuencia repetida [(CGG)n] incluida en la zona no traducida
de la región promotora (exón 1) del gen FMR1 y que es
variable en la población.
El síndrome
X frágil es una enfermedad genética ligada al cromosoma
X con un único gen implicado, que se localiza en Xq27.3 y se
conoce como FMR1 (Fragile X Mental Recordation). Este gen FMR1 tiene
17 exones y codifica una proteína de unión al ácido
ribonucleico.
El conocimiento actual de la estructura molecular del gen FMR1, responsable
del síndrome X frágil, permite ofrecer una explicación
razonable y contundente a todas las especulaciones vertidas sobre
los fenómenos observados en los primeros momentos del estudio
del síndrome X frágil.
Entre 5y 55-60 copias de esta secuencia repetida (CGG)n se pueden
encontrar en el gen FMR1 de la población normal. Expansiones
del triplete CGG entre 60 y 200 repeticiones se consideran una 'premutación'
y pueden presentar a individuos normales, tanto varones como mujeres,
mientras que expansiones por encima de las 200 repeticiones van a
constituir la 'mutación completa'.
Podría decirse que la secuencia genética relacionada
con el síndrome X frágil puede presentarse de tres formas
o estados:
normal, premutación y mutación completa, dependiendo
del número de repeticiones CGG que contenga; además,
se especula con una cuarta categoría denominada intermedia
o 'zona gris', para los alelos que tienen entre 45 y 60 repeticiones
CGG.
La manera de pasar de una forma a otra depende de la estabilidad o
inestabilidad que presente el fragmento CGG en la segregación
de padres a hijos. Así, un fragmento estable será aquel
que no aumenta su tamaño al pasar a la generación filial.
Por la misma razón, un fragmento inestable será el que
varía su número de repeticiones CGG en la transmisión
de padres a hijos.
La presencia de interrupciones AGG dentro de la secuencia repetida
de CGG confiere estabilidad al alelo normal, ya que se ha visto que
secuencias puras CGG tienen tendencia a no transmitirse estables,
a pesar de ser de tamaño normal. Así pues, los alelos
más estables serán aquellos que presenten interrupciones
AGG cada 9-1O repeticiones CGG.
Podemos encontrar
alelos inestables entre los normales y los premutados con una clara
tendencia a incrementar el número de repeticiones al pasar
a la generación siguiente. Expansiones del fragmento CGG por
encima de las 200 repeticiones van acompañadas de la metilación
de la isla CpG adyacente, lo que inhibe la expresión del gen
FMR1.La ausencia de producto del gen FMR1 se considera la causa del
síndrome del X frágil, como lo han puesto de manifiesto
casos de X frágil con deleciones y mutaciones puntuales en
la secuencia codificante del gen FMR1.
Como el FMR1 está ligado al X, los varones presentan una expresión
más severa del fenotipo asociado cuando se comparan con las
mujeres.
El estudio de la metilación de esta región del gen FMR1
resulta imprescindible para determinar el tamaño de la expansión
en los casos de mutación completa y en el diagnóstico
prenatal del síndrome. Si se van a utilizar sondas genómicas
con enzimas de restricción sensibles a la metilación,
se debe tener en cuenta cuándo se establece la metilación
en el corion para programar la biopsia.
Poder determinar el cromosoma X inactivado por metilación es
particularmente útil en el diagnóstico prenatal de fetos
femeninos, puesto que hay evidencias de casos de mujeres afectadas
con el cromosoma X normal inactivado por metilación.
En la actualidad, el término síndrome X frágil
se utiliza para referirse al síndrome causado por la expansión
del triple CGG y otras lesiones en el gen FMR1 del locus FRAXA. Sin
embargo, hay un pequeño número de familias que citogenéticamente
tienen un cromosoma X frágil, pero que tienen la expansión
en otra secuencia repetida CGG del vecino locus FRAXE, el cual también
tiene repeticiones inestables CGG.
CONCLUSIONES
Por todo lo expuesto, se puede ver claramente que la mutación
X frágil es una mutación dinámica que puede presentarse
en una familia sin previo aviso.
Las razones para someter a los pacientes a estudio genético
son a veces difusas, pues se incluyen desde individuos que presentan
los rasgos típicos con o sin retraso mental profundo, hasta
casos con ligeras dificultades de aprendizaje, así como retraso
en el desarrollo, problemas de comportamiento con hiperactividad u
otros problemas de conducta.
Es una rutina establecida en muchos centros de genética realizar
el estudio X frágil en casos con algún tipo de retraso
o problema de conducta-incluso cuando no se solicita específicamente-,
ante la posibilidad de anticiparse a la aparición del síndrome
en otros miembros de una familia determinada.
El estudio genético del síndrome X frágil se
realiza por la combinación de diversas técnicas, que
van desde la amplificación por reacción en cadena de
la polimerasa (PCR) de la secuencia a analizar, hasta la hibridación
molecular con sondas genómicas que determinan la existencia
de una expansión patológica.
En cada caso se tendrá que aplicar la combinación de
técnicas necesarias para poder llegar a un resultado concluyente.
Si bien es cierto que muchos casos pueden ser suficientemente bien
diagnosticados por medio de algunos de los kits comerciales disponibles
en la actualidad para la prognosis específica del síndrome
X frágil, no es menos cierto que para el diagnóstico
de este síndrome en todas sus vertientes, el laboratorio de
diagnóstico tiene que disponer de la batería de técnicas
necesarias, citogenéticas y moleculares, tanto de PCR como
de hibridación molecular con sondas genómicas especificas
del gen FMR1.
Estos estudios genéticos que sirven para diagnosticar este
síndrome en pacientes, tanto afectados como asintomáticos,
pueden aplicarse prenatalmente en gestaciones de mujeres portadoras
que lo soliciten.
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